Koxarthrose durch Ochronose

 

Folge einer seltenen Stoffwechselerkrankung: der Alkaptonurie*

Zusammenfassung

 

Mit einer Prävalenz von 1 :200000 ist die autosomal-rezessiv vererbte Alkaptonurie eine seltene Erkrankung. Durch den Mangel an Homogentisinsäureoxidase kommt es im Phenylalanin-Tyrosin-Stoffwechsel zu einer Blockade des Abbaues der Homogentisinsäure zu Maleylacetoacetat mit der Folge einer Ablagerung pigmentierter Stoffwechselprodukte in bradytrophen Geweben, die als Ochronose bezeichnet wird. Patienten mit Alkaptonurie entwickeln eine Alteration der mechanischen Eigenschaften des Knorpels vorwiegend der großen Gelenke, die in etwa einem Drittel der Fälle zu einer klinisch auffälligen Osteochondrose führt. Bei einem 64jährigen Patienten, der uns mit einer Koxarthrose zugewiesen wurde, fanden wir das Vollbild einer alkaptonurischen Ochronose mit Pigmentierung der Skleren und Ohrknorpel, Nachweis von Homogentisinsäure im Urin sowie einer ausgeprägten Osteochondrosis alcaptonurica mit typischen histologischen Befunden, die trotz der deutlichen Koxarthrose und der bereits erfolgten Ankylosierung anderer Gelenke bislang unerkannt geblieben war. Die Therapie ist symptomatisch, die Implantation einer Hüftgelenkstotalendoprothese führte zumindest am betroffenen Gelenk zur Beschwerdefreiheit.

 

Coxarthrosis due to Ochronosis, Sequel of a Rare Metabolic Disease: Alkaptonuria

 

Alcaptonuria is a very rare, auto-somal-recessive, heritable disease, with a prevalence of 1 in 200'000.The phenylalanin-tyrosine metabolism is defective. The enzyme homogentisic acid oxidase does not function properly. The resulting blockade of the catabolism of leads to excretion of excessive amounts of homogentisic acid in the urine, and also an accumulation of oxidized pigment in connective tissues. Patients with alcaptonuria develop an alteration of the mechanical properties of the cartilage, primarily in the larger joints. In one-third of the cases the result is a clinically remarkable osteochondrosis. A 64-old man was referred to our hospital for the management of coxarthrosis. Upon clinical and laboratory examination, this patient was found to exhibit all classic signs and symptoms of alcaptonuria. This included alcaptonuric ochronosis, hyperpigmentation of the joint cartilage, ear cartilage, and sclera, and evidence of homogentisic acid in the urine. Also, distinct osteochondrosis alcaptonurica with typical histological findings were exhibited. In spite of the coxarthrosis and the ankylosis of other joints, the disease was unrecognized. The therapy was symptomatic which included the implantation of a total hip prothesis.

   

Einleitung

 

Die Alkaptonurie ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Eiweißstoffwechselstörung. Ihre Inzidenz wird mit 1-2 Fällen auf 1 Million angegeben [12]. Phenylalanin und Tyrosin wird nur unvollständig abgebaut, was letztendlich zur Ablagerung von melaninähnlichen Pigmenten im hyalinen Knorpel und im gefäßarmen Bindegewebe der Gelenkkapsel, der Herzklappen und Skleren führt [9, 21, 31]. Die Folge ist die degenerative Veränderung insbesondere der großen Gelenke.  

 

Wahrscheinlich wurde schon im Mittelalter die Alkaptonurie korrekt diagnostiziert, die Schwarzfärbung des Urins nach längerem Stehenlassen oder direkt nach Alkalizusatz, eines ihrer typischen Zeichen, wurde schon 1584 beschrieben [26].

 

Kein geringerer als Virchow beschrieb 1866 erstmalig bei einer Autopsie eines 67 Jahre alten Mannes graue bis schwarze Verfärbungen des Bindegewebes und des Knorpels. Er gab ihr den Namen Ochronose [30]. Ein Zusammenhang zwischen der Alkaptonurie und Ochronose war bis dato aber nicht bekannt. Erst als Albrecht 1902 [1] bei einem Patienten mit bekannter Alkaptonurie eine Autopsie durchführte und ähnliche kohlschwarze Verfärbungen des Rippenknorpels und der großen Gelenke, wie sie zuvor Virchow beschrieben hatte, entdeckte, vermutete er einen Zusammenhang zwischen der Ochronose und der Alkaptonurie.

 

Als erster diagnostizierte Sir William Osler 1904 [14] die Ochronose bei einem lebenden Patienten mit Alkaptonurie. Sowohl dieser als auch sein Bruder hatten eine Ochronose, Alkaptonurie und Arthritis.

 

Sir Archibald Garrod veröffentlichte 1904 eine Arbeit über vier Erkrankungen, die „inborn errors of metabolism" [8], hierunter auch die Alkaptonurie. Er entwickelte die wichtige Theorie über hereditäre Stoffwechselerkrankungen durch einen Enzymfehler. Er beschrieb, daß diese Stoffwechselstörung in größerem Umfang bei Nachkommen von bestimmten blutsverwandten Eltern zu finden sei. Garrods Kollege William Bateson [2] schlug für die Alkaptonurie einen rezessiven Vererbungsmechanismus vor, wie es Gregor Mendel in seiner Vererbungslehre propagierte.

 

Erstmals gelang es dann La Du 1958 [14] einen Mangel an dem Enzym Homogentisinsäureoxidase bei Alkaptonurie nachzuweisen. Die Folge ist eine Steigerung der Homogentisinsäureexkretion im Urin, dieser verfärbt sich beim Stehenlassen durch Oxidation zu einem braunschwarzen Farbstoff.

 

(Abb.1). Eine Alkalizugabe beschleunigt diesen Vorgang und gab der Erkrankung den Namen "Alk/apton/uri" (zusammengesetzt aus dem arabischen "al-kalij"=kalzinierte Asche, dem griechischen "απτειν"=ergreifen und "σύρσυ"=Harn).

   

1993 konnte von Pollak u. Mitarb. [27] der Genort des Enzymschadens identifiziert werden. Ihren Angaben zufolge kann das mutierte Gen, welches für die Alkaptonurie verantwortlich ist, einer 16 cM (=Centi Morgan) großen Region auf dem Chromosom 3q2 zugeordnet werden.

   
Abb.l Die Urinprobe des Alkaptonuriepatienten oben zeigt im Gegensatz zum Normalpatienten unten eine sofortige Dunkelfärbung nach Zugabe von 10%iger NaOH-Lösung im Verhältnis 1:1
    

Ätiologie und Pathogenese

 

Die Ursache der Erkrankung liegt in einer Unterbrechung des Tyrosin- und Phenylalaninstoffwechsels. Die Aktivität des Vitamin C-abhängigen Enzyms Homogentisinsäureoxidase ist in Leber und Niere bei Patienten mit Alkaptonurie fehlerhaft. Es sind bevorzugt Männer betroffen. Normalerweise wird durch die Homogentisinsäureoxidase der Phenolring der Homogentisinsäure geöffnet und es entsteht über Maleylacetoacetat Fumarat und Acetoacetat (Abb. 2). Durch die Blokkade häuft sich nun im Organismus eine große Menge von Homogentisinsäure an. Sie wird zunächst über die Nieren eliminiert und bleibt im Kindes- und Jugendalter noch symptomlos. Auffällig ist in dieser Zeit die dunkle Verfärbung des Genitalbereichs und der Windeln. Mit der Zeit reicht die Ausscheidungskapazität der Nieren nicht mehr aus, und es kommt im Laufe des Lebens über einen Stoffwechselnebenweg (Abb. 2) zu einer ständig anwachsenden Anhäufung eines melaninähnlichen, polymer chinoiden Farbstoffes, dem Alkaptin. Dieses lagert sich im bradytrophen mesenchymalen Gewebe des Knorpels, der Nuclei pulposi, der Sehnen, der Skleren, der Herzklappen und der Gefäßintima ab [9, 17, 21, 31]. Mit dem 4. Dezennium leiden die Patienten in etwa 28-50% [5, 6] unter osteoarthrotischen Beschwerden. Zunächst manifestiert sich meist eine Spondylopathie mit degenerativen Disci intervertebrales, später treten arthroseähnliche Veränderungen an Knie-, Hüft- und Schultergelenken auf mit raschem progredienten Verlauf [28] bis zur Ankylose.  

 

Biomechanische Belastbarkeit des ochronotischen Knorpels

 

Durch klinische und morphologische Beobachtungen zeigte sich, dass der Knorpel bei der Ochronose eine "brüchige" Konsistenz hat [19, 24, 26, 30].

  

Untersuchungen, von Eberle 1984 durchgeführt, ergaben, daß der ochronotische Knorpel eine erhöhte Härte und eine geringere Elastizität aufweist. Gehäuft finden sich auch regressive Veränderungen an den Chondrozyten bzw. Chondrozytennekrosen [22, 25, 26]. Chemisch zeichnet sich der ochronotische Knorpel durch eine veränderte Wasserbindungsfähigkeit und eine reduzierte Kollagenaselöslichkeit aus [20, 23]. Als Ursache der ochronotischen Arthropathie wird deshalb angenommen, daß diese Veränderungen zusammen mit der mechanischen Belastung der Gelenke zur Knorpelzerstörung führen.

  

Radiologische Besonderheiten

  

Bauer und Kienböck [3] haben 1929 die typischen röntgenologischen Veränderungen der alkaptonurischen Arthropathie beschrieben. Die Erstmanifestation an der Wirbelsäule spielt sich zunächst kaudal ab und schreitet dann nach kranial fort.

  

Die Disci intervertebrales zeigen bei Ochronose eine herabgesetzte mechanische Belastbarkeit. In den durch Pigment- und Kalziumablagerungen spröde gewordenen Zwischenwirbelscheiben bilden sich Fissuren, die mit einem Gas von blutgasäquivalenter Zusammensetzung gefüllt sind und im Röntgenbild als sogenannte Vakuumphänomene imponieren [32]. Intensive Ausprägung und Auftreten der Vakuumphänomene in mehreren Segmenten sind pathognomonisch für die Ochronose [13]. Im Bereich der Lendenwirbelsäule können Verknöcherungen der Längsbänder auftreten (Abb. 3). Es entwickeln sich subchondral breite Sklerosierungszonen in der Spongiosa angrenzender Wirbelkörper, wobei die Grund- und Deckplatten wellenförmige, aufgesplitterte oder doppelte Konturen zeigen können. Daneben können pseudozystische Herde in der Spongiosa beobachtet werden, die durch Einbruch von Bandscheibenmassen zustande kommen, benannt nach ihren Erstbeschreibern die Bauer-Kienböck-Herde.

      
Abb.2 Phenylalanin und Tyrosinstoffwechsel und die Folge des Homogentisinsäureoxidasemangels (nach Zannoni u. Mitarb. 1969).

    

Abb.3 Lendenwirbelsäule in zwei Ebenen. Zu erkennen sind ausgeprägte Verkalkungen der Bandscheiben mit pathognomonischen Vakuumphänomenen, perlschnurartig aneinandergereiht, Verkalkung des vorderen und hinteren Längsbandes und subdiskale Sklerosierungszonen in allen Segmenten.
  

Veränderungen der peripheren Gelenke treten mit einer Latenz von 10 Jahren nach Auftreten der Wirbelsäulensymptome in Erscheinung [26].

  

Erstaunlicherweise hat Stenn 1977 [29] bei Röntgenaufnahmen einer ägyptischen Mumie, Bestattungsjahr ungefähr 1500 v.Chr., ähnliche Veränderungen, pathognomonisch für die Ochronose, vorgefunden, so daß hier eine Alkaptonurie postuliert wird. Dies wäre demnach der erste bekannte Fall einer Alkaptonurie.

    

Kasuistik

  

Ein 64jähriger Patient wurde wegen einer destruierenden Koxarthrose rechts in unserer Klinik vorstellig. Er stammte aus einer kleinen osteuropäischen Volksgruppe, wo meist untereinander geheiratet wurde und somit nur ein kleiner genetischer Pool vorhanden war. Schon als junger Erwachsener war ihm eine deutlich verstärkte Rigidität seiner Ohrknorpel aufgefallen, später zeigten sich auch schwärzliche Pigmentierungen der Skleren von maximal 2 mm Durchmesser (Abb.4). Insgesamt war er aber beschwerdearm und konnte auch harte körperliche Arbeit bewältigen. Bemerkenswert ist, daß nicht nur er, sondern auch sein jüngerer Bruder die gleichen Veränderungen aufweist, die restliche Familienanamnese ist jedoch unauffällig.  

  

In den letzten 20 Jahren bemerkte er eine zunehmende Bewegungseinschränkung, zunächst im rechten Knie und in der Wirbelsäule, welche zuletzt zur vollständigen Ankylosierung des Kniegelenkes führte. Später und in den letzten Jahren dominierend stellten sich bewegungsabhängige Schmerzen im rechten Hüftgelenk ein, wodurch nun ein künstlicher Hüftgelenksersatz notwendig wurde.

      
Abb.4 Typische Pigmentierung der Skleren.  

Abb.5 Fortgeschrittene ochronotische Arthropathie des Caput femoris,

bemerkenswert ist die Schwarzfärbung des hyalinen Knorpels.

      

Wir fanden bei ihm intraoperativ das Vollbild einer alkaptonurischen Ochronose mit einer typischen schwarzen Pigmentierung des Hüftkopfes (Abb. 5), der Gelenkskapsel und -bänder.  

 

In der Literatur wird nur ganz selten eine Affektion der Fingergelenke beschrieben. Wir fanden bei unserem Patienten zusätzlich zu den oben beschriebenen Symptomen Veränderungen der Fingergelenke mit Auftreibung der proximalen und distalen Interphalangealgelenke.

 

Die Untersuchung des Harnes bestätigte die Diagnose: Dem Urin wurde eine 10%ige NaOH-Lösung zu gleichen Teilen hinzugefügt: es erfolgte eine sofortige dunkelbraune Verfärbung (Abb.1). Eine zweite Probe wurde mit 75%igem FeCI3 (1 :3 mit Aqua dest. verdünnt) titriert, hier trat ein tiefblauer flüchtiger Niederschlag auf. In einer dritten Probe wurde der Harn mit In HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, danach erfolgte eine Zugabe von 2 ml 10%igem CuS04, auf Zugabe von einigen Tropfen H2O2 färbte sich der Harn dunkelbraun bis schwarz. Alle drei Reaktionen beweisen die Alkaptonurie.  

 

Histologisch waren im Hüftkopfpräparat Geröllzysten und Zeichen einer Markfibrose sowie herdförmige Fremdkörperreaktionen in der Umgebung von konkaven bräunlichen Ablagerungen zu finden (Abb. 6).  

    

Abb.6 Hüftkopfpräparat in HE-Färbung, der hyalineknorpel zeigt herdförmige bräunliche Alkaptinablagerungen mit Fremdkörperreaktionen. Geröllzysten und Markfibrose sind am angrenzenden Knochengewebe zu finden.  

    

Bei der Röntgenuntersuchung der LWS zeigten sich ausgeprägte Verkalkungen der Bandscheiben mit Höhenminderung der Intervertebralräume und innerhalb der Verkalkung zum Teil perlschnurartig aneinanderliegenden Vakuumphänomenen (Abb. 3). Die IS-Gelenke, das vordere und hintere Längsband waren verkalkt. Am rechten Kniegelenk, klinisch ankylosiert, fanden sich radiologisch alle Zeichen einer Osteoarthropathia ochronotica mit schwerer Gonarthrose und diffuser Verkalkung der knorpeligen Anteile. Das rechte Hüftgelenk bot eine schwere destruktive Koxarthrose.

  

Diskussion

 

Bei dem vorgestellten Patienten hat sich die Ochronose im Bereich des Bewegungsapparates manifestiert. In unserem Fall erfolgte auch eine Affektion der Fingergelenke, neben dem aus der Literatur bekannten und zu erwartenden Befall der Wirbelsäule, Knie- und Hüftgelenke.  

 

Am rechten Kniegelenk hatte die Erkrankung bereits zur Ankylosierung geführt, so daß der Patient hier schmerzfrei war. Trotz schwerster Veränderungen an der Wirbelsäule (Abb. 3) wurden auch hier wenig Schmerzen angegeben.

  

Da eine kausale Therapie der Alkaptonurie nicht bekannt ist, bleibt die Behandlung der Symptome. Hierunter fallen physikalische Maßnahmen, die Gabe von Muskelrelaxantien und nichtsteroidalen Antiphlogistika [11]. Insgesamt scheint die entzündliche Komponente aber in der Entwicklung der ochronotischen Arthropathie eine untergeordnete Rolle zu spielen, sie wird offensichtlich von den destruktiv-degenerativen Veränderungen klinisch dominiert [32].

  

Eine Gabe von Ascorbinsäure, um eine eventuelle Restenzymaktivität der Homogentisinsäureoxidase zu aktivieren, wurde in einer kleinen Studie mit drei Patienten nur teilweise erfolgreich angewendet [7], so daß sich hieraus keine verläßliche Aussage ergibt.

  

Eine wirkungsvolle diätetische Therapie ist nicht erfolgversprechend, da die essentielle Aminosäure Phenylalanin nicht vollständig entzogen werden kann [14]. Es wurden verschiedene Diäten mit geringem Phenylalanin- und Tyrosingehalt entwickelt. Die Exkretion von Homogentisinsäure konnte damit auch gesenkt werden, aber der klinische Verlauf der Alkaptonurie blieb unverändert [26].

  

In unserem Fall blieb der Ersatz des vollständig destruierten rechten Hüftgelenkes mittels einer teilzementierten Hüfttotalprothese Typ Weill/MS 30, was zumindest im betroffenen Gelenk zur Beschwerdefreiheit führte.

  

Neben der endogenen Form der Ochronose gibt es auch eine exogen erworbene, welche durch die chronische Intoxikation mit Phenol, Hydrochinon, karbolsäurehaltigen Externa oder Antimalariamitteln [14, 9, 10, 16, 18, 21] hervorgerufen wird. Auch der Skorbut kommt ätiologisch in Betracht [28], da die Homogentisinsäure ein Vitamin-C-abhängiges Enzym ist.

  

Die exogene Form kann im Gegensatz zur hereditären durch Meidung der Noxe und entsprechender Entgiftungstherapie kausal behandelt werden. Bereits eingetretene Knorpelschäden sind jedoch irreversibel.

   

 

  

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Dr. med. R. Mährlein

Kreiskrankenhaus Lahr/Unfallchirurgie

Klostenstraße 19

D-77933 Lahr

 

 

      

*Erschienen im Georg Thieme Verlag, Rüdigerstrasse 14, D-70469 Stuttgart

Sonderdruck Heft 6, 26. Jahrgang, Oktober 1996 "Aktuelle Traumatologie"

 

Autoren: Dr. med. G. Lang1, Dr. med. R. Mährlein1, Dr. med. H. Schmelzeisen1, Dr. med. G. Lang-Avérous2

 

1Unfallchirurgische Abteilung des Kreiskrankenhauses Lahr (Chefarzt: Prof. Dr. med. H. Schmelzeisen)

2Pathologische Abteilung des Kreiskrankenhauses Lahr (Chefarzt: Prof. Dr. med. H. Wehner)